Nat Med：骨髓支持细胞因子使得AML患者对靶向CD123的CAR-T细胞产生抵抗性

在抗击白血病的临床斗争中，嵌合抗原受体（CAR） T 细胞（CAR-T）的最新突破为患者和医生提供了前所未有的武器。CAR-T 细胞疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面已显示出疗效，获得了高应答率和持久缓解。然而，将这种成功转移到急性髓性白血病（AML）上却很困难。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员探究了源自患者的抗CD123 CAR-T细胞在治疗复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者中的应用。相关研究结果于2024年9月27日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML”。

虽然大多数参与者都成功接受了CAR-T细胞治疗，但是研究结果突显了细胞因子释放综合征（CRS）带来的巨大挑战和相对较低的临床反应率。这表明，将CAR T细胞疗法与细胞因子信号传导抑制剂相结合可能会改善AML患者的治疗效果。

CAR-T 细胞由患者自身的 T 细胞经过改造后产生。T细胞被收集起来并在实验室中接受重新设计，使其表面产生CAR。所产生的CAR能识别癌细胞表面上的特定蛋白或抗原，并与之结合。

在注入回患者体内之前，CAR-T 细胞在体外增殖到数百万个，使其具有良好的起始优势。CAR-T 细胞将继续在患者体内增殖，并利用新设计的CAR识别和杀死全身表面带有目标抗原的癌细胞。

AML具有侵袭性，对于复发或难治性病例几乎没有有效的治疗方案。尽管治疗策略取得了进步，但这些患者的治疗效果仍然不佳。以前的研究注意到，AML细胞经常表达一种名为 CD123 的蛋白，并将它与预后不良联系起来。

临床前研究已表明靶向 CD123 的 CAR-T 细胞（CART-123）可能有效。这项新的研究评估了CART-123在复发或难治性AML成年患者中的安全性和有效性。

这项研究共招募了22名患者，其中20人已确认符合条件。参与者的中位年龄为 60 岁。CART-123细胞的制造成功率为90.4%，T细胞纯度中位数为98.5%。所有患者在输注 CART-123 前都接受了氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）淋巴细胞清楚的标准调理治疗。

在评估反应的六名患者中，2人获得了分子完全反应，1人获得了可测量的残余疾病完全缓解，但血液学未完全恢复，3人病情稳定或进展。总反应率为 25%。这些反应患者的中位缓解持续时间从84天到381天不等，输注后的中位总生存期为160天。CRS是一个重要的不良事件，发生在83%的患者中，严重者会导致剂量限制性毒性，并有两人死亡。

分析表明，在CART-123治疗过程中，IL-3、GM-CSF和FLT3L等骨髓支持细胞因子会分泌出来，通过激酶信号促AML母细胞存活。这种细胞因子活性从根本上降低了 AML 细胞对经过特异性改造的CART-123 的敏感性。

图片来自Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03271-5

这些发现与骨髓支持细胞因子与AML化疗耐药有关的既有知识相吻合，而且以往的研究也发现这些细胞因子与AML患者较高的复发率和较差的总生存率有关。

作者推断，用鲁索利替尼（ruxolitinib）阻断JAK/STAT信号通路可能会恢复AML细胞对CART-123的敏感性，这表明联合疗法可能会提高疗效。他们试了一下，果然奏效。

用JAK1/2抑制剂鲁索利替尼阻断这种细胞因子信号转导，恢复了CART-123对AML的疗效。他们总结说，他们的研究结果可能不仅仅局限于CART-123疗法，这表明其他免疫疗法也可能受到他们研究中发现的相同细胞因子通路的破坏。

这篇论文的结论是：“因此，我们的研究揭示了以往针对AML的免疫疗法研究中的一个盲点，并为在骨髓性癌症中使用CAR-T细胞和信号传导阻断的联合疗法提供了有力的依据。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Anand S. Bhagwat et al. Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03271-5.